Митохондриальный оксидативный стресс и метаболический синдром

Метаболический синдром и митохондриальный оксидативный стресс.

Метаболический синдром обычно включает в себя все или некоторые из перечисленных состояния: резистентность к инсулину, ожирение, неалкогольный жировой гепатоз печени, гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания, про-воспалительный статус в результате накопления жировой ткани. Хотя метаболический синдром возникает из-за сложного взаимодействия между генетическими и экологическими факторами, ясно, что основными факторами риска являются хроническое переедание и физическая неактивность. Поэтому наиболее значимой и понятной причиной нынешней эпидемии метаболического синдрома является тот факт, что человечество развивалось в условиях постоянной физической активности и переменной доступности пищи, и, следовательно, человеческий организм имеет возможность сохранять избыток энергии во времена изобилия. И теперь мы живем в среде, где пища всегда доступна, а физическая активность отсутствует. Однако, на биохимическом уровне механизмы, с помощью которых хроническое чрезмерное потребление пищи и отсутствие физической активности приводят к развития метаболического синдрома сложны и не полностью понятны. Отчасти, это связано с тем, что развитие фенотипа метаболического синдрома включает взаимодействие между печенью, поджелудочной железой, скелетными мышцами и жировой тканью, а также, их регуляцией и координацией гипоталамическими нейронами мозга. Несмотря на это, диапазон данных многих исследования показывает, что усиление митохондриального оксидативного стресса часто ассоциируется и может способствовать развитию метаболического синдрома. Определение роли митохондрий в развитии МС выглядит привлекательно, поскольку изменения физической активности и избыток питательных веществ, которые предрасполагают к метаболического синдрома, воздействуют непосредственно на функцию митохондрий и значительно влияют на выработку митохондриями активных форм кислорода (АФК).

Поступление топлива в митохондрии при переедании.

Митохондрии преобразуют энергию, запасённую в питательных веществах, в соотношение АТФ/АДФ, которое обеспечивает работу тела и служит источником АТФ для большинства клеток организма. Серия механизмов организованных по принципу обратной связи регулирует скорость митохондриального оксидативного фосфорилирования в зависимости от потребности клеток в АТФ. Если поступление углеводов превышает потребность для синтеза АТФ, они буду экспортироваться из митохондрий в виде цитрата и превращаться в цитозоле в жирные кислоты, для хранения в виде жира. Различные сигнальные пути, прежде всего инсулиновый путь, объединяют то, как организм в целом накапливает энергию при избытке питания. Упрощенная схема выглядит следующим образом: после еды повышение уровня глюкозы в плазме повышает уровень инсулина, который действуя через инсулиновый рецептор способствует перемещению траспортера глюкозы GLUT4 на поверхность плазматической мембраны скелетных мышц для преобразования в жир и использования в будущих энергетических процессах. Затем избыток глюкозы поглощается жировыми тканями в ответ на действие инсулина и превращается в жир для хранения в виде триглицеридов, а также хранения в печени в виде гликогена. Однако, чрезмерное питание и недостаточная физическая активность приводят к инсулинорезистентности и накоплению жира в жировой ткани, печени и мышцах. Сосредоточимся на метаболической ситуации в скелетных мышцах, поскольку эта ткань имеет переменную потребность в АТФ, и, следовательно, поглощение и накопление углеводов и жиров быстро изменяется в ответ на диетические и гормональные сигналы, особенно в ответ на действие инсулина. Следовательно, эта система охватывает основные механизмы которыми пересекаются митохондриальные функции и метаболический синдром. И раскрытые принципы могут, в большей или меньшей степени, применяться к другим тканям.

Митохондрии как источник АФК при переедании и отсутствии физической активности.
Митохондриальная дыхательная цепь является основным источником АФК внутри клетки. Активная форма кислорода (O₂^-) генерируется митохондриями и является супероксидом, который сам по себе не является реактивным, но который может повреждать Fe-S связи в белках. Основная судьба супероксида в митохондриях – это быть быстро диспропорционированым до пероксида водорода в реакции первого порядка с помощью марганецзависимой супероксиддисмутазы (MnSOD), которая в больших количествах представлена в матриксе. Перекись водорода выpывает окислительное повреждение, особенно в присутствии металлов и тем самым разрушает липиды, белки и ДНК. Сокращение пула носителей электронов связанных с дыхательной цепью митохондрии (НАДН, флавины, убихинон), низкая скорость процессов тканевого дыхания, протон-движущая сила приводят к повышению концентрации кислорода в митохондриях и создают условия, благоприятствующие производству митохондриального супероксида. В митохондриях, которые активно производят АТФ, выработка супероксида снижена, поскольку носители электронов находятся в окисленном состоянии, скорость тканевого дыхания высокая. Напротив, переедание поставляет лишние электроны в дыхательную цепь, в то время как отсутствие физической активности, и как следствие, низкий спрос на АТФ, будут способствовать накоплению протонов в межмембранном пространстве и увеличению протон-движущей силы  и образованию супероксида. Повышение продукции митохондриальных АФК может быть связано с патологией вызванной с метаболическим синдромом тремя путями. Это может быть вторичным следствием развития фенотипа метаболического синдрома, при котором митохондриальные АФК не способствуют непосредственно прогрессированию расстройства. Однако это маловерятно, поскольку в эксперименте на животных было показано, что вмешательства снижающие уровень АФК в митохондриях предотвращают развитие метаболического синдрома. Другой аспект заключается в том, что повышенный уровень АФК является следствием состояний, возникающих во время чрезмерного питания и отсутствия физической активности, что приводит к неспецифическому оксидативному повреждению митохондрий. Хоть это и возможно, уровни окислительного повреждения митохондрий и изменение удельной активности их компонентов, наблюдаемые при метаболическом синдроме, имеют тенденции быть относительно скромными. Поэтому можно полагать, что нарастание неспецифического оксидативного повреждения митохондрий вряд ли сыграет главную роль в развитии метаболического синдрома, хотя в экстремальных случаях это может способствовать развитию патологии. Предпочтительней считать, что митохондриальные АФК являются частью механизма окислительно-восстановительной сигнализации, который смягчает баланс между использованием и хранением энергии. Нарушение этого механизма при хроническом переедании и недостаток АТФ могут способствовать развитию фенотипа метаболического синдрома.

Митохондриальная редокс (окислительно-восстановительная) регуляция при метаболическом синдроме.

Продукция АФК как побочного продукта тканевого дыхания позволяет митохондриям быть частью редокс-сигнализационной цепи. Это происходит когда усиливается  окислительно-восстановительный процесс, такой как увеличение продукции АФК, усиливается и генерируется сигнал, который изменяет активность целевого белка, а когда редокс процесс ослабляется, сигнал инвертируется. Изменения производства АФК митохондриями в ответ на увеличение отношения НАДН/НАД+ вызвано увеличением концентрации субстрата (переедание) или отсутствием митохондриального синтеза АТФ (малоподвижный образ жизни) может использоваться как индикатор митохондриального статуса. Предполагается, что продуцирование митоходриальных АФК необходимо для передачи клетке редокс-сигнала, который обеспечивает обратную связь для регуляции метаболизма митохондрий, и что при метаболическом синдроме это связь нарушается и способствует развитию патологии. Чтобы понять, как это может произойти, обратим внимание, что дыхательная цепь генерирует супероксид, который затем превращается в пероксид водорода. Обе эти АФК могут действовать как редокс сигналы, но по-разному. Предполагается, что эти оба вида АФК участвуют в регуляции метаболизма митохондрий. Хотя супероксид является основной формой АФК, продуцируемой дыхательной цепью митохондрий, он на самом деле не является слишком реактивной молекулой и значительно взаимодействует только с несколькими биологически значимыми мишенями, в частности, железо-серными белками, оксидом азота и хинонами. Анион супероксида не является мембранопроницаемым веществом и его основная судьба быть превращенным в перекись водорода марганецзависимой супероксиддисмутазы. Таким образом, супероксид компартментализирован, а его равновесная концентрация определяется балансом между скоростью его образования и дисмутации. Появляется все больше информации, что сам супероксид может действовать как окислительно-восстановительный сигнализатор в митохондриях. В эксперименте на мышах было показано, что удаление марганецзависимой супероксиддисмутазы (MnSOD) приводит к смерти в течении нескольких дней. Поскольку MnSOD обычно рассматривается как важный антиоксидантный фермент, было предположено, что эта летальность связана с окислительным повреждением. Но, тем не менее, мыши нокаутированные по MnSOD имеют нормальные уровни перекисного окисления липидов и не имеют повреждений митхондриальной ДНК, опровергая предположение, что окислительное повреждение вызывает преждевременную смерть. Вместо этого, мыши лишенные MnSOD страдают главным образом от нарушения обмена веществ с задержкой роста, гипотермией, гипертрофией сердца и накоплением жира в скелетных мышцах и печени. Это связывается с наблюдаемым 40% снижение активности аконитазы, железо-серного белка, который особенно чувствителен к действию супероксида. Можно сделать вывод, что основной функцией MnSOD есть предотвращение инактивации железосодержащих белков в митохондриальном матриксе, особенно аконитазы. Причина, по которой аконитаза особенно чувствительная к действию супероксида заключается в том, что этот фермент имеет в своём активном центре железо-серный центр, который необходим для его активности. Интересно, что реактивность аконитазы с супероксидом достаточно высокая даже в присутствии высоких концентраций MnSOD. Можно предположить, что аконитаза является не просто уязвимой мишенью окислительного повреждения супероксидом, а супероксид регулирует метаболизм в митоходриях посредством модулирования активности аконитазы. Следствием такого предположения является то, что необычайно высокая чувствительность аконитазы к супероксиду могла развиваться намеренно, в качестве регуляторной функции. Как инактивация аконитазы путем повышения уровня митохондриального супероксида может действовать как редокс-регуляторный мезханизм? Аконитаза является частью цикла Кребса и ее инактивация может привести к накоплению цитрата в матриксе. Цитрат является последним распространённый метаболит на пути полного окисления ацетил-КоА и его экспорта для синтеза жирных кислот в цитоплазме, пэоэтому инактивация аконитазы в ответ на митоходриальный супероксид может привести к исключению ацетил-КоА из процесса окислительного фосфолирирования и накоплению жира. Эта петля обратной связи также может быть частью механизма антиоксидатной защиты, предотвращая длительное образование супероксида. Это работает за счет замедления доставки носителей электронов, таких как НАДН в дыхательную цепь, тем самым уменьшая выработку АТФ. Кроме того, эта модель предполагает, что MnSOD играет значительную роль в регуляции энергетического обмена: при низкой активности MnSOD жирные кислоты легче синтезируются и сохраняются, в то время как при высокой активности MnSOD много энергии теряется в виде тепла при утечке протов через внутреннюю мембрану митохондрий. Несмотря на то, что в клетке есть несколько других, внемитохондриальных источников супероксида, драматические эффекты изменения экспрессии MnSOD  на метаболизм и тот факт, что супероксид является мембрано-непроницаемым, делают маловероятной регулирующую роль других источников супероксида. Подводя итог, можно сделать вывод, что повышенная концентрация супероксида митоходрий, из-за избытка питательных веществ и/или отсутсвия потребности в АТФ, инактивирует аконитазу и тем самым переводит ацетил-КОА в митоходриальный матрикс на хранение в виде жира, а также действует как механизм обратной связи для уменьшения митоходриальной продукции АФК.

Выводы в отношении метаболического синдрома.

Предполагается, что существует механизм редокс-регуляции, который позволяет митохондриям ощущать и реагировать на чрезмерное питание и низкую потребность в АТФ, увеличивая образование супероксида и перекиси водорода. Эта регуляция позволяет митохондриям реагировать на чрезмерное питание замедлением цикла трикарбоновых кислот и β-окисления жирных кислот, одновременно увеличивая расщепление углеводов для накопления жира. Механизмы редокс-регуляции, с помощью которых митохондрии ощущают и реагируют на чрезмерное питание и отсутствие физической активности, могут объяснять почему при метаболическом синдроме повышаются уровни АФК. Митохондриальная продукция АФК может быть возможной терапевтической мишенью при борьбе с метаболическим синдромом, и это подтверждается несколькими исследованиями на животных, в которых антиоксиданты, нацеленные на митоходрии, продемонстрировали перспективу в борьбе с некоторыми аспектами метаболического синдрома. В частности, в будущем, возможно появится способ разработки фармакологических подходов для селективного воздействия на продукцию митохондриального супероксида и перекиси водорода, тем самым сводя к минимуму влияние чрезмерного питания и отсутствия физической активности на развитие метаболического синдрома.

Централизованная городская 
гормональная лаборатория
Врач лабораторной диагностики
В.И.Гончарук